原创 瞿霞 等 中华糖尿病杂志 2023-12-27 06:01
低血糖是1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者最常见的急性并发症，严重阻碍最优血糖控制目标的实现。夜间低血糖不仅会降低睡眠质量及影响日常工作，还会导致癫痫发作、昏迷，甚至危及生命 ［ 1 ］ 。目前T1DM患者夜间低血糖发病率高，但患者对低血糖认识不足，因此加强T1DM患者对低血糖的认识，在控制高血糖的同时兼顾低血糖风险对于血糖综合管理十分重要。
一、定义
正常人血糖低于2.8 mmol/L才被诊断为低血糖，而T1DM患者在治疗过程中血糖水平≤3.9 mmol/L可诊断为低血糖 ［ 2 ］ 。夜间低血糖是在夜间睡眠期间发生的低血糖症，是糖尿病患者进行降糖治疗时最恐惧和最常见的并发症之一，常由使用外源性胰岛素或刺激内源性胰岛素产生过多导致 ［ 3 ］ 。夜间低血糖的时间窗口尚未达成共识，有研究将午夜至6：00之间发生的低血糖定义为夜间低血糖 ［ 4 ］ ，也有研究认为，夜间低血糖的时间窗口为从就寝时间到6：00的时间间隔 ［ 3 ］ 。
二、流行病学
夜间低血糖在T1DM成人患者中很常见，30%~60%的T1DM患者会发生自发性夜间低血糖 ［ 5 ］ 。一项全球多中心前瞻性观察性研究显示，40.6%的T1DM患者发生了夜间低血糖，估计发生率为11.3次/人年 ［ 4 ］ 。在T1DM患者中，78%的夜间低血糖无症状 ［ 6 ］ ，这些无症状事件很常见但难以识别，因此，夜间低血糖的真实发生率可能远高于报道的发生率。
三、夜间低血糖的危害
1.导致意识受损和低血糖相关的反调节缺陷：低血糖意识受损是指患者对低血糖水平的感知受损或下降 ［ 7 ］ ，主要包括主观感知能力的丢失以及对于急性低血糖发生的察觉能力减弱。在T1DM患者中，低血糖反复发作会导致产生低血糖症状的血糖阈值下降，低血糖症状减弱或消失，从而发生低血糖意识受损，此时中枢系统自主调节障碍，肾上腺素分泌减少。夜间睡眠中出现低血糖时肾上腺素反应显著降低，其他反调节激素也减少，进一步导致低血糖反调节缺陷。低血糖意识受损、葡萄糖反调节缺陷、复发性低血糖三者相互促进，形成恶性循环。
2.导致心血管事件：夜间交感肾上腺活动减弱导致副交感神经系统代偿性激活，从而导致心动过缓的频率和致死性室性心律失常的风险增加 ［ 8 , 9 ］ 。夜间低血糖期间心动过缓的发生率是白天的8倍 ［ 10 ］ 。在重度病例中，夜间低血糖可诱导致死性心律失常，占年轻成人T1DM患者全因死亡的6% ［ 11 ］ 。夜间低血糖还会导致QT间期延长 ［ 12 ］ 、心脏复极化异质性增加 ［ 13 ］ 等风险，以及冠状动脉血流的潜在减少 ［ 14 ］ ，促进动脉粥样硬化形成 ［ 15 ］ 。
3.导致糖尿病微血管病变加重：血糖变异性和低血糖持续时间与白蛋白尿和视网膜病变有关 ［ 16 ］ 。研究发现，短暂的低血糖发作增强了缺氧诱导因子-1α的核积累，导致视网膜神经胶质细胞中葡萄糖转运蛋白-1表达增加，最终出现新生血管的渗漏及出血，使糖尿病相关眼病恶化 ［ 17 ］ 。此外，夜间低血糖与糖尿病周围神经病变风险增加相关 ［ 18 ］ ，可诱导小神经纤维损伤 ［ 16 ］ ，其严重程度和发生率随着低血糖持续时间的增加而增加 ［ 19 ］ 。
4.导致认知功能及脑功能下降：夜间低血糖可对认知功能和健康产生持续数小时的有害影响 ［ 20 ］ 。低血糖可引发神经元功能障碍、诱导神经递质毒性作用、增加氧化应激，从而导致脑功能障碍 ［ 21 ］ 。反复发作的低血糖会损害学习或专业活动，导致注意力、记忆力和反应速度降低 ［ 22 ］ ，并导致长期的神经认知障碍 ［ 23 ］ 。
5.影响生活质量：夜间低血糖反复发作会增加患者对低血糖的恐惧，导致患者自我管理行为改变，产生对低血糖的回避行为 ［ 24 ］ ，此外，夜间低血糖还会对情绪以及幸福感和生活质量产生负面影响 ［ 25 ］ 。夜间低血糖可破坏睡眠结构，使睡眠中断，导致机体感到疲倦 ［ 5 ］ ，第2天工作效率与工作业绩降低 ［ 26 ］ 。
四、夜间低血糖的危险因素
常见的夜间低血糖的危险因素主要包括以下5个方面。
1.胰岛素使用不当：胰岛素剂量过大、给药时机不当或使用错误类型的胰岛素。
2.碳水化合物摄入不足：两餐之间过夜间隔时间长、胃肠道疾病导致碳水化合物吸收减少等。
3.内源性葡萄糖生成减少：饮酒后酒精和葡萄糖联合可诱导反应性低血糖 ［ 27 ］ 。酒精可抑制糖异生，降低对血糖下降的反调节反应，使低血糖意识受损。
4.葡萄糖利用增加：运动使葡萄糖利用增加，同时诱导组织对胰岛素敏感性增加可能在停止运动后持续数小时，具有双相趋势，除了运动后即刻的初始增加外，在7~11 h后出现第2个峰值。因此，前期（上午或下午）运动使T1DM患者延迟性低血糖发作风险增加 ［ 28 ］ 。
5.睡眠期间反调节激素释放减少和症状反应减弱：在夜间休息时，反调节反应显著减弱，机体对低血糖的肾上腺素能反应显著降低，且睡眠本身和仰卧姿势都与夜间反调节反应的差异有关 ［ 10 ］ 。
五、夜间低血糖的防治策略
临床医师要正确识别及预防夜间低血糖的危险因素，每次就诊时，应评估糖尿病患者的夜间低血糖风险，加强对低血糖危险因素和症状的患者教育，并持续重新评估血糖控制情况。特别需要关注老年人、肝肾功能不全、既往存在心脑血管疾病的患者，这部分人群对低血糖的预防意识薄弱，自我保护能力欠佳，容易发生夜间低血糖。
1.正确识别及处理夜间低血糖的危险因素：（1）强化血糖监测。首选方式是持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM） ［ 29 ］ ，CGM可提供连续全面的血糖信息及血糖波动趋势，发现自我血糖监测不易检测到的低血糖。此外，实时CGM还具备低血糖报警及预警功能，可更有效地协助患者发现并及时纠正低血糖 ［ 21 ］ 。研究发现，实时CGM组患者的夜间低血糖发生频率及持续时间均显著低于自我血糖监测组 ［ 30 ］ 。CGM可减少接受多次胰岛素注射治疗的T1DM成人患者的夜间低血糖发作次数及缩短低血糖时间、降低日间和夜间血糖变异性，增加葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR），同时降低糖化血红蛋白，并增强患者应对低血糖的信心，有助于改善健康，提高生活质量 ［ 30 ］ 。（2）睡前加餐。睡前是否加餐取决于晚餐后或睡前血糖值，晚餐后血糖≤8.2 mmol/L、睡前血糖≤6.7 mmol/L时提示夜间低血糖的风险增加 ［ 21 ］ 。目前认为睡前零食不能降低夜间低血糖的风险，晚餐的营养成分可能更重要 ［ 31 ］ 。（3）调整胰岛素剂量。与运动后餐时给予全剂量胰岛素相比，减少50%餐时胰岛素剂量可使夜间低血糖风险降低近4倍 ［ 28 ］ 。在容易发生复发性夜间低血糖的患者中，应根据血糖值考虑调整胰岛素剂量或改变治疗方式，例如减少晚餐或夜宵前使用的胰岛素剂量 ［ 32 ］ 。
2.胰岛素选择：基础胰岛素类似物具有峰值及变异性相对较小的特征，可降低T1DM患者夜间低血糖的发生率 ［ 33 ］ 。较新的第二代基础胰岛素类似物在降低夜间低血糖风险方面优于第一代和常规基础胰岛素类似物。与接受甘精胰岛素U100治疗的患者相比，使用甘精胰岛素U300治疗的患者的夜间低血糖发生率降低了19%，具有临床意义的夜间低血糖发生率降低了25%，且糖化血红蛋白水平降低0.08% ［ 34 ］ 。在容易发生夜间重度低血糖的T1DM患者中，与甘精胰岛素U100相比，德谷胰岛素显著降低了夜间低血糖 ［ 35 ］ 。
3.使用新技术：（1）持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）。与每日多次胰岛素注射方式相比，使用CSII的T1DM患者的夜间低血糖发作较少，然而，两组的TIR相当，这一结果可能反映了CSII提供的基础胰岛素输送灵活性所带来的优势 ［ 36 ］ 。（2）CSII与CGM结合。CGM和CSII的开发和改进降低了夜间自我血糖监测的难度。预测性低血糖暂停系统的最大优势是使用各种算法预测血糖是否低于阈值，并策略性地暂停胰岛素输注，以防止低血糖，该系统已被证明能够有效减少夜间低血糖，并降低低血糖时间百分比 ［ 31 ］ 。（3）闭环系统。闭环系统能够对患者进行个体化血糖及胰岛素给药智能管理，显著改善TIR，减少夜间低血糖发作 ［ 37 , 38 ］ 。研究发现，在夜间，与传感器增强泵相比，闭环系统使TIR要长得多 ［ 39 ］ 。当MDI或CSII的患者转为混合闭环系统治疗后，TIR从55%增至70%，糖化血红蛋白降低0.4% ［ 40 ］ 。闭环系统包括单纯胰岛素及胰岛素和胰高糖素混合闭环系统，两种类型治疗夜间低血糖的效果相似，都能近乎完美地预防夜间低血糖 ［ 41 ］ 。（4）胰岛移植。胰腺或胰岛移植可以完全避免低血糖，并可以恢复反调节和自主症状反应 ［ 23 ］ ，减少糖尿病相关并发症，为糖尿病患者带来长期获益。美国糖尿病学会指南推荐，对于合并低血糖意识受损且反复发生三级低血糖的T1DM患者，可考虑胰岛移植治疗 ［ 42 ］ 。
4.加强低血糖相关教育：糖尿病教育干预在减少严重低血糖发作、改善血糖控制和低血糖意识受损方面比糖尿病监测与治疗技术和药物干预更有效，糖尿病监测与治疗技术干预只有在与结构化教育和随访结合使用时才能降低严重低血糖发作并改善血糖控制和低血糖意识 ［ 43 ］ 。低血糖教育应作为T1DM患者血糖管理的重要组成部分，强化相关知识技能训练，支持自我管理的社会心理行为策略，从而降低低血糖的发生率。
5.使用辅助药物：新型药物Teplizumab治疗可逆转患者C肽水平的下降，改善胰岛β细胞的功能，包括分泌胰岛素的能力，延缓疾病进展 ［ 44 ］ 。特布他林可预防夜间低血糖，但可导致次日早晨血糖水平和心率显著增加 ［ 45 ］ 。ZT-01（一种新的生长抑素受体2拮抗剂）可有效地恢复胰高糖素反应，并预防T1DM患者低血糖的发生，表明生长抑素受体2拮抗剂可能是降低T1DM患者低血糖暴露的新型治疗策略 ［ 46 ］ 。
综上所述，夜间低血糖危害大，影响因素多，使得T1DM患者在自我血糖管理时面临重大挑战。糖尿病新的治疗方法及监测技术的创新发展为患者治疗提供了更多预防夜间低血糖发生的策略。在治疗过程中，医护人员应当加强对患者夜间低血糖防治教育，结合患者自身的情况制定合适的个体化夜间低血糖防治方案，努力实现T1DM患者血糖平稳达标，改善患者生活质量及疾病预后。
选择题
1.下列哪项说法是错误的？（）
A.夜间低血糖会降低睡眠质量、影响日常工作、导致癫痫发作、昏迷，甚至危及生命
B.应增加对老年人、肝肾功能不全、既往存在心脑血管疾病的患者的低血糖关注度，因为这部分人群对低血糖的预防意识薄弱，自我保护能力欠佳，容易发生夜间低血糖
C.夜间低血糖危害大，因此我们应该避免低血糖，将血糖控制在越高的范围越好
D.在容易发生夜间低血糖的患者中，应根据血糖值考虑调整胰岛素剂量或改变治疗方式
2.下列哪项不是夜间低血糖的原因？（）
A.胰岛素剂量过大
B.运动
C.饮酒
D.进食量增多
3.关于夜间低血糖的危害不正确的是（）
A.导致心血管事件
B.加重糖尿病微血管病变
C.导致认知功能及脑功能下降
D.有利于血糖调整
4.下列哪项不属于夜间低血糖的防治策略（）
A.使用中性蛋白锌胰岛素
B.胰岛移植
C.强化血糖监测
D.使用持续皮下胰岛素输注
5.新型糖尿病技术不包括（）
A.增强型胰岛素泵
B.多次胰岛素注射
C.闭环系统
D.胰岛移植
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
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